Исследователи из Университета Райса и Медицинского колледжа Бэйлора декодировали структурные детали белка, который считается ключевым для лечения нервно-мышечных заболеваний.
Их успех построен на структурном картировании белка, известного как leiomodin 2 (Lmod2), прикрепленного к двум актиновым субъединицам, и это дает возможность глубже изучить немалиновую миопатию, наследственное заболевание, при котором происходит ослабление мышц, но иногда заболевание может быть и смертельным.
Работа биохимиков Джианпенг Ма и Ван Цинхуа и их коллег была опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Белки представляют собой крупные молекулярные цепи аминокислот, и они выполняют множество функций в организме. Знание того, как цепи сворачиваются в функциональные белки, помогает исследователям определить, как они участвую в развитии заболевания и, таким образом, как можно лечить заболевания.
Получение конструктивных деталей актина на атомарном уровне было большой проблемой для многих ученых. Как объяснил доктор Ма, рост белка в актиновых филаментах происходит быстро и для кристаллизации недостаточно времени.
Усилия ученых клиник Райс-Бейлор были сфокусированы на том моменте, что 10 лет назад Ма пришел к выводу, что могут быть разработаны мутации, которые смогут ограничить рост нитей актина. Комплексы, состоящие только из двух до четырех субъединиц актина, будут достаточно короткими, чтобы кристаллизоваться.
Исследователи впервые получили устойчивые к анализу актины путем незначительных мутаций, которые не влияют на способность субъединиц актина формировать небольшие молекулярные комплексы, называемые олигомерами. Но это позволило полученному актину быть зафиксированным и возможность проанализировать с помощью проверенного временем метода рентгеновской кристаллографии, который показывает положение каждого атома в молекуле. (Белки находятся в постоянном движении, по мере того, как они выполняют свои функции. Исследователи могут изучать только их трехмерные формы, когда они запирают свои атомы в состоянии кристаллизации.)
Ученые Ма и Ван проявляли наибольший интерес к структуре белка Lmod2, который является предшественником актина, а затем участвует в образовании актиновых филаментов в клетках мышц. Пучки филаментов образуют каркасообразные волокна, которые позволяют удлиненным клеткам расширяться и сжиматься. Lmod2 является одним из видов белка, имеющих важное значение для функций актина во многих типах мышечных клеток, в том числе, в мышце сердца и скелетных мышцах.
"Этот белок имеет решающее значение для биогенеза и достижения необходимой длины актиновых нитей, « сказал Ван. "Нити не могут быть слишком короткими или слишком длинными."
Когда ученый Ван и исследователь Чен картировали мутацию другого белка из группы лейомодина, известного как Lmod3, который наблюдался у нескольких пациентов, оказалось что результатом мутации является потеря способности формировать нити актина. И такая мутация ,как объясняет Ван , может быть смертельной для пациентов.
"Это был долгий и трудный процесс, « сказал Чен. "Я рад, что мы идем в правильном направлении."
Проведенная работа открывает возможность для исследователей искать методы лечения немалиновой миопатии с помощью мутации, а также более детально изучить белки из группы leiomodin. "Это всего лишь один пример, « сказал Ван. "Поскольку этот белок имеет большое разнообразие, эта структура не только помогает понять, как работает эта молекула, это также помогает понять, как работает группа этих молекул."
В ходе работы, сказал Ма, команда поняла, что актиновые нуклеаторы могут также служить в качестве важного компонента сигнальных путей у млекопитающих, что опосредует производство актина с помощью элегантного сенсорного механизма.» И эта возможность будет предметом дальнейшего изучения»- сказал он.
